狂犬病是由狂犬病毒感染引起的一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性傳染病，臨床大多表現(xiàn)為特有的狂躁、恐懼不安、恐風(fēng)恐水、怕光怕聲、流涎和咽肌痙攣，最終發(fā)生癱瘓而危及生命。

(資料圖)

狂犬病毒外形呈彈狀，核衣殼呈螺旋對稱，表面具有包膜，內(nèi)含有單鏈RNA?？袢《竞?種蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、雙聚酶（L）、 磷蛋白（P）及基質(zhì)（M）。其中，G蛋白特異性抗體是狂犬病疫苗最重要的保護(hù)性抗體免疫效果主要依賴其抗原表位、結(jié)構(gòu)、蛋白折疊及糖基化等；N蛋白也是一種有效的保護(hù)性抗原，能夠刺激B細(xì)胞和Th細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞和體液免疫。

狂犬病毒結(jié)構(gòu)

來源：Nature Review Disease Primers，doi

狂犬病毒具有嗜神經(jīng)性，最初進(jìn)入傷口時不進(jìn)入血液循環(huán)而是在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，然后侵入外周神經(jīng)系統(tǒng)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移行。病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)增殖后再擴散到其他神經(jīng)節(jié)和感覺突觸。肌肉繁殖到周圍神經(jīng)感染，再到中樞神經(jīng)移行的感染機制造成了狂犬病具有潛伏期，并且期間無任何癥狀。

狂犬病毒致死機制

來源：每日醫(yī)學(xué)文庫

人體被傳染源動物咬傷的程度和部位不同，其發(fā)病時間也不同，病毒數(shù)量越多、毒力越強、侵入部位神經(jīng)越豐富、越靠近中樞神經(jīng)系統(tǒng)，潛伏期就越短，狂犬病潛伏期從5天到數(shù)年不等。

近10年來，我國狂犬病的控制情況有很大的改進(jìn)，發(fā)病數(shù)和死亡數(shù)逐年下降，主要得益于近年來我國狂犬病研究和狂犬病疫苗開發(fā)取得了突破性進(jìn)展。

自1885年人類首個人用狂犬疫苗誕生，狂犬病疫苗開啟多年升級迭代之路，經(jīng)歷了神經(jīng)組織疫苗、禽胚組織疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)疫苗、新型佐劑疫苗和基因工程疫苗等不同的發(fā)展階段。

我國的狂犬疫苗發(fā)展經(jīng)歷了四代，使用的狂犬病疫苗可以分為動物細(xì)胞狂犬疫苗和人源細(xì)胞狂疫苗兩種，前者使用Vero 細(xì)胞、雞胚細(xì)胞或地鼠腎細(xì)胞培養(yǎng)，后者使用人二倍體細(xì)胞。

1930年，我國成功研制出羊腦神經(jīng)組織狂犬病疫苗，但由于安全性和免疫效果差的相同問題，并未廣泛使用。直到1965年起，前蘇聯(lián)和中國在以往積累的原代腎細(xì)胞培養(yǎng)經(jīng)驗基礎(chǔ)上開展了原代細(xì)胞疫苗研究，地鼠腎細(xì)胞疫苗成為主要方向。

1980年，國產(chǎn)地鼠腎細(xì)胞原制佐劑疫苗獲批上市并替代了羊腦組織疫苗。之后，地鼠腎細(xì)胞疫苗又歷經(jīng)了濃縮原制佐劑疫苗、濃縮純化佐劑疫苗和濃縮純化無佐劑疫苗階段，疫苗安全性及藥效均得到了較大提升。

1994年，國內(nèi)引進(jìn)Vero細(xì)胞狂犬病疫苗，并在此基礎(chǔ)上成功自主研發(fā)。因其質(zhì)量可控、可大規(guī)模生產(chǎn)、成本較低等優(yōu)勢在國內(nèi)快速放量，逐漸取代地鼠腎細(xì)胞狂苗成為國內(nèi)使用的主流狂犬病疫苗。

2014年，國內(nèi)有康華生物自主研發(fā)的首款純化人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗上市。相較于傳統(tǒng)的 Vero 細(xì)胞培養(yǎng)的狂犬病疫苗，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗以人體細(xì)胞為基底培養(yǎng)，接種后可產(chǎn)生可靠的免疫應(yīng)答和高滴度的中和抗體，具有更高安全性和免疫原性，是傳統(tǒng)狂犬病疫苗的有力補充，并且由于人體細(xì)胞親和力更高，相比動物細(xì)胞會更適用于過敏體質(zhì)者、老人及兒童等免疫力偏低的人群，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗被世界衛(wèi)生組織稱為預(yù)防狂犬病的黃金標(biāo)準(zhǔn)疫苗，正逐步崛起。

常用狂犬疫苗比較

來源：財通證券

國內(nèi)的狂犬疫苗的從青澀走向成熟用了近一百年的時間，近幾年逐漸迎來了狂犬疫苗的黃金時代，如今的狂犬疫苗市場形成了Vero 細(xì)胞培養(yǎng)的狂犬病疫苗為主流，人二倍體細(xì)胞狂犬病疫苗有望替代傳統(tǒng)狂犬疫苗的趨勢，總而言之，狂犬疫苗的不斷更新升級使得狂犬病不再讓人談之色變。

根據(jù)灼識咨詢預(yù)測國內(nèi)狂犬病疫苗市場規(guī)模將由2020年55億元升高至2030年111億元。未來的百億狂犬疫苗市場如同巨大的磁鐵，吸引著越來越多的疫苗企業(yè)投身狂犬疫苗賽道，競爭日益激烈。

目前，國內(nèi)批準(zhǔn)上市的人用狂犬病疫苗可根據(jù)培養(yǎng)基底的不同分為3類，包括Vero細(xì)胞純化疫苗、人二倍體細(xì)胞疫苗和地鼠腎原代細(xì)胞純化疫苗。

作為傳統(tǒng)狂犬疫苗，Vero細(xì)胞狂犬疫苗在國內(nèi)狂犬疫苗市場依舊是獨占鰲頭。2022年，以成大生物為首開發(fā)的Vero細(xì)胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市場的主導(dǎo)者，占據(jù)75.0%的市場份額；人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗和原代細(xì)胞培養(yǎng)狂犬病疫苗（包括地鼠腎細(xì)胞人用狂犬病疫苗和雞胚細(xì)胞人用狂犬病疫苗）分別占據(jù)18.2%和6.8%的市場份額。

不過相對于2020年88%的市場份額，Vero細(xì)胞狂犬疫苗市占率成下降趨勢，主要是因為近年來人二倍體狂犬病疫苗的崛起而逐漸搶占市場份額，未來人二倍體狂犬疫苗的增長勢頭將更迅猛。

國內(nèi)2020年狂犬病疫苗批簽發(fā)分布情況

來源：華泰研究

因此，人用狂犬病疫苗(Vero細(xì)胞)和人用狂犬病疫苗(人二倍體細(xì)胞)是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。

國內(nèi)人用狂犬病疫苗研究情況

來源：公開資料整理

Vero細(xì)胞在研疫苗中，十?dāng)?shù)家企業(yè)同臺競技。其中華蘭疫苗領(lǐng)先，已完成現(xiàn)場核查、納入優(yōu)先審評，并提交上市申請；金迪克生物、武漢所、惠康生物已完成Ⅲ期臨床試驗；天津津斯特、大連雅立峰、智飛龍科馬等6家企業(yè)處于臨床Ⅲ期試驗階段，依生生物、廣州瑞貝斯和亞泰生物3家企業(yè)進(jìn)入I期臨床試驗。

再看人二倍體細(xì)胞狂犬疫苗賽道。人二倍體狂犬疫苗不存在致瘤的潛在風(fēng)險，且與人的抗原性一致，避免了疫苗中的宿主蛋白和外源DNA殘留問題，具有更高的安全性，有較大替代vero細(xì)胞狂犬疫苗的市場空間。目前賽道尚不擁擠，康華生物在該賽道一家獨大，因為自2014年以來國內(nèi)僅有康華生物一家獲批上市生產(chǎn)。

未來二倍體細(xì)胞狂犬疫苗成長潛力巨大，民海生物、遼寧成大、成都生物制品研究所、智飛生物等企業(yè)也緊隨其后布局人二倍體細(xì)胞狂苗。其中民海生物已提交上市申請，智飛生物已完成Ⅲ臨床實驗，遼寧成大、成都生物制品研究所已進(jìn)入Ⅲ臨床實驗，預(yù)計2023—2024年國內(nèi)人二倍體狂苗市場將會形成康華生物、康泰生物（民海生物）、智飛生物三足鼎立的局面。

在二倍體細(xì)胞狂犬疫苗逐漸茁壯成長的當(dāng)下，我國的新型基因工程疫苗（mRNA狂犬疫苗）也在悄然發(fā)展。自2013—2016年非復(fù)制型人用狂犬病mRNA疫苗CV7201在德國進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗，這是首次將狂犬病mRNA疫苗用于臨床研究。

國內(nèi)對于狂犬病mRNA疫苗的三針免疫嘗試，國內(nèi)廠商艾美疫苗已經(jīng)走在了前面，并在2022年11月發(fā)表了LVRNA001疫苗臨床前研究結(jié)果；另外云頂新耀也于2022年12月公告其狂犬病mRNA疫苗概念驗證階段研發(fā)成功。

狂犬病是致死性的人獸共患病，狂犬病臨床癥狀發(fā)作后的致死率接近100%。為了進(jìn)一步降低狂犬病的發(fā)病率和死亡率，政府也頒布了一系列的犬類管理政策，規(guī)定飼養(yǎng)犬只應(yīng)按規(guī)定定期接種狂犬疫苗。當(dāng)下“文明養(yǎng)寵”的思維逐漸深入大眾內(nèi)心，因此，狂犬病的防治從人轉(zhuǎn)向動物是必然趨勢，寵物用狂犬病疫苗市場規(guī)模有望持續(xù)擴大。

中國獸用狂犬疫苗市場包括進(jìn)口狂犬疫苗和國產(chǎn)狂犬疫苗，其中進(jìn)口疫苗占比高達(dá)九成，有四家進(jìn)口疫苗生產(chǎn)企業(yè)，國產(chǎn)寵物用狂犬疫苗有11家，未來寵物狂犬疫苗有較大國產(chǎn)替代空間。

國內(nèi)獸用狂犬疫苗競爭格局

來源：財通證券研究所

狂犬病接近100%的致死率一直是人們的“心頭大患”，而人類群居的社會里人與狗的故事永遠(yuǎn)在上演，狂犬病成無法避免的“隱形炸彈”，希望我們能夠使用好狂犬疫苗這個對抗狂犬病的武器，早防早治，減少悲劇發(fā)生。

參考資料：

1、康華生物官網(wǎng)

2、《疫苗前沿 | 人用狂犬病疫苗研究進(jìn)展》預(yù)防界，2023年1月17日

3、《康華生物：“人+寵物”狂苗勾勒市場增長曲線》財通證券，2023年3月6日